Эффективность статинов для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Мета-анализ рандомизированных испытаний.

20.12.06
Роль статинов в первичной профилактике сердечно-сосудистой патологии не вполне определена. Действующие руководства, в частности Национальная Образовательная Программа по Лечению Холестерина у Взрослых (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III [ATP III]) рекомендует применение статинов для первичной профилактики с учетом индивидуального риска и уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП).
Например, для лиц с содержанием ЛПНП <4,1 ммоль/л липидснижающая терапия считается показанной только при сахарном диабете или наличии ≥2 факторов риска, т.е. с 10-летним риском проявлений коронарной болезни сердца (КБС) не менее 10%.
Поскольку клинические испытания в вопросе эффективности статинов для первичной профилактики показали неоднозначные результаты, канадские (Университет Торонто) и американские (Медицинская Школа Гарварда) ученые провели мета-анализ рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) для уточнения роли статинов в данном вопросе.
Методы и ход исследования.
В базах данных MEDLINE, EMBASE, Кокрановского Сотрудничества и Журнального Клуба Американского Колледжа врачей отобраны РКИ, опубликованные на английском языке и соответствовавшие следующим критериям: 1) выполнено сравнение статинов с контролем (плацебо, другим лечением или обычной практикой); 2) средний срок наблюдения был не менее 1 года с развитием не менее 100 сердечно-сосудистых событий (больших коронарных событий, инсультов, случаев общей смертности); 3) не менее 80% участников не имели сердечно-сосудистой патологии. Исключались исследования, изучавшие только уровни холестерина, ультразвуковые или ангиографические изменения, сравнивавшие высокие и низкие дозы статинов, проведенные среди участников без традиционных факторов риска (например, среди лиц, находящихся на гемодиализе, или с трансплантированным сердцем).
Первичными конечными точками анализа были большие коронарные события (нефатальный инфаркт миокарда [ИМ] и смерть от КБС) и большие цереброваскулярные события (фатальный и нефатальный инсульт). Вторичные конечные точки – общая смертность, смерть от КБС, нефатальный ИМ, коронарные реваскуляризации и побочные действия терапии статинами (повышение уровней креатинкиназы выше 10 раз от нормы, трансаминаз – выше 3 раз от нормы, частота фатальных и нефатальных раков).
Результаты.
Обнаружено 7 РКИ, включивших 42 848 участников (21 409 – в группу терапии статинами, 21 439 – в группу контроля). Средний срок наблюдения варьировал от 3,2 до 5,2 лет (в среднем 4,3 года). Средний возраст пациентов составлял от 55,1  до 75,4 лет, пропорция мужчин – от 42% до 100%. Около 90% участников не имели сердечно-сосудистых заболеваний. Средний уровень ЛПНП до лечения был 3,2 ммоль/л (3,04–4,97 ммоль/л). Среднее снижение общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов составило соответственно 17,8% (9,5–21,8%), 26,1% (16,7–33,9%) и 10,6% (0,0–15,9%), а повышение липопротеидов высокой плотности – 3,2% (0,9–5,0%).   
В группах статинов и контроля зарегистрировано 924 и 1219 коронарных событий соответственно, что выразилось в снижении их относительного риска (ОР) на 29,2% при терапии статинами (р<0,001). Частота больших цереброваскулярных исходов составила 440 случаев в группе статинов против 517 случаев в контрольных группах (редукция ОР на 14,4%; р=0,02).
Применение статинов сопровождалось недостоверным снижением ОР коронарной и общей смертности соответственно на 22,6% (95% доверительный интервал [ДИ] 0,56–1,08; р=0,13) и на 8% (ОР 0,92; 95% ДИ 0,84–1,01; р=0,09). Однако число нефатальных ИМ и реваскуляризаций уменьшилось значительно (на 31,7%; р<0,001 и на 33,8%; р<0,001 соответственно).
Частота развития раков была доложена не во всех РКИ. Имеющиеся данные не показали связи между применением препаратов и риском новообразований: ОР 1,02; 95% ДИ 0,92 – 1,13; р=0,74).
Частота повышения ферментов исследована в 3 РКИ. И вновь терапия статинами не продемонстрировала вреда: ОР для повышения креатинкиназы – 0,51 (95% ДИ 0,16–1,60; р=0,25), ОР для повышения трансаминаз – 1,37 (95% ДИ 0,90–2,09; р=0,15).   
В метарегрессионном анализе редукция риска больших коронарных событий была больше среди лиц с бóльшим исходным коронарным риском (р=0,001), меньшей пропорцией мужчин в популяции изучения (р=0,003) и бóльшим абсолютным изменением уровня ЛПНП к концу наблюдения (р<0,001). Достоверной связи между другими событиями и уровнями других характеристик участников испытаний не отмечено.
Выводы.
В мета-анализе РКИ применение статинов для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний привело к снижению риска больших коронарных и цереброваскулярных событий, нефатального ИМ и коронарных реваскуляризаций. Хотя относительная редукция риска больших сосудистых событий оказалась сопоставимой с той, которая доложена для вторичной профилактики*, абсолютная польза терапии статинами была существенно ниже вследствие низкого риска сердечно-сосудистых событий в данной популяции исследования. В частности, сообщают авторы, требуется лечение 60 пациентов для предотвращения одного коронарного события на протяжении 4,3 года.
Хотя применение статинов не привело к достоверному снижению уровня коронарной и общей смертности, это произошло ввиду относительно низкого риска смертности в данной популяции и недостаточно продолжительного срока наблюдения, полагают исследователи.   
Источник.
Thavendiranathan P., Bagai A., Brookhart M.A., Choudhry N.K. Primary Prevention of Cardiovascular Diseases With Statin Therapy. A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Arch Intern Med. Nov.  27,2006;166:2307-2313

Эффективность и безопасность статинов подтверждена мета-анализом всех современных испытаний.

14.10.05
Результаты многочисленных рандомизированных испытаний убедительно показали, что вмешательства, направленные на снижение холестерина липопротеидов низкой плотности (Хс-ЛПНП), значительно снижают частоту больших сердечно-сосудистых событий, в том числе коронарной болезни сердца (КБС). Однако в силу недостаточной «мощности» каждое испытание в отдельности было не способно доказать эффективность такого вмешательства у отдельных категорий его участников. Предвидя такое положение дел, ученые еще в 1994 г. до опубликования результатов первого крупного современного испытания 4S приняли решение о создании Сотрудничества исследователей по Терапии Холестерина (Cholesterol Treatment Trialists’ Collaborators), перед которым была поставлена задача проведения периодических мета-анализов индивидуальных данных участников всех впервые опубликованных крупных рандомизированных исследований липид-модифицирующих вмешательств.
В октябрьском номере журнала the Lancet опубликованы результаты первого цикла таких мета-анализов, посвященных испытаниям статинов.
Методы и ход исследования.
В мета-анализ включались испытания, соответствующие следующим критериям: 1) одной из основных целей вмешательства должна была быть оценка изменения уровня липидов; 2) не должно было быть никаких других межгрупповых различий в модификации факторов риска; 3) в испытание должно входить не менее 1000 участников при длительности терапии не менее 2 лет. 
Первичный анализ включал оценку клинической эффективности вмешательства через год наблюдения, отнесенной к абсолютному снижению Хс-ЛПНП на 1,0 ммоль/л от исходного. 
Основными запланированными исходами для анализа служили смертность от любой причины, смертность от КБС и смертность не от КБС. Вторичными интересами анализа были эффект вмешательства на главные коронарные события (нефатальный инфаркт миокарда [ИМ] и смерть от КБС) в отдельных намеченных подгруппах участников (у лиц старше 65 лет, женщин, пациентов с АГ и СД), а также влияние на частоту инсульта, рака и сосудистых интервенций.
Результаты.
В данный мета-анализ включены результаты 14 контролируемых испытаний статинов, собравших данные о 90 056 участниках (45 054 пациента в группе вмешательства и 45 002 – в группе контроля). Из них 47% больных имели КБС, 24% были женщинами, 21% страдали сахарным диабетом (СД) и 55% – артериальной гипертонией (АГ). Среднее значение Хс-ЛПНП в начале испытания составило 3,79 ммоль/л и через год наблюдения в группе вмешательства снизилось на 1,09 ммоль/л. Средняя продолжительность наблюдения для выживших составила 4,7 года (от 2 до 6 лет).
Зарегистрировано 8186 летальных исходов, в том числе 57% от сосудистых причин и 43% – от несосудистых заболеваний. Среди участников, принимавших статины, общая смертность оказалась значительно ниже, чем в группе контроля (8,5% против 9,7%), что выразилось в 12% снижении смертности на 1 ммоль/л редукции Хс-ЛПНП (относительный риск терапии [ОР] 0,88 при 95% доверительном интервале [ДИ] 0,84-0,91; р<0,0001). Этот эффект был достигнут за счет 19% снижения смертности от КБС (3,4% в группе статинов против 4,4% в контроле; ОР 0,81 при 95% ДИ 0,76-0,85; р<0,0001) и недостоверном тренде к уменьшению смертности от инсульта (ОР 0,91; р=0,2), от других сосудистых причин (ОР 0,95; р=0,5) и от несосудистых заболеваний (ОР 0,95; р=0,1). При этом 19% редукция смертности от КБС выразилась в предотвращении 14 случаев смерти на 1000 участников, исходно имевших КБС, и в предупреждении 4 летальных исходов на 1000 участников, не имевших КБС.
Терапия статинами в среднем за время наблюдения на 23% снижала частоту первого основного коронарного события (7,4% против 9,8%; ОР 0,77 при 95% ДИ 0,74-0,80; р<0,0001), в том числе – 26% редукцию нефатального ИМ (ОР 0,74; р<0,0001). При этом отмечен достоверный тренд к большей эффективности при большем снижении уровня Хс-ЛПНП (р=0,001). Умеренная польза вмешательства наблюдалась уже через 1 год наблюдения (ОР 0,84; р<0,0001) и возрастала до 20-30% в последующие годы (все  р<0,0001). В целом за все годы частота основных коронарных событий снижалась примерно на четверть на 1 ммоль/л уменьшения Хс-ЛПНП как у участников с КБС, так и не имевших ее в начале испытания. Поскольку абсолютный риск коронарного события был выше среди лиц с КБС, такая эффективность может быть переведена в предотвращение 30 случаев на 1000 больных, пролеченных статином в течение 5 лет, или в предотвращение 18 случаев на 1000 участников без предшествующей КБС. Причем такая же по силе польза статинов отмечена во всех запланированных к анализу группах: у лиц старше 65 лет, женщин, пациентов с АГ и СД (все р<0,0001), а также в подгруппах с исходным уровнем Хс-ЛПНП ≤2,6 ммоль/л (ОР 0,75; р=0,01), больных СД без сосудистых поражений (ОР 0,74; р<0,0001) и лиц старше 75 лет (ОР 0,82; р=0,002).
Терапия статинами на 24% снизила частоту первой реваскуляризации миокарда (ОР 0,76 при 95% ДИ 0,73-0,80; р<0,0001) в расчете на редукцию Хс-ЛПНП на 1,0 ммоль/л с отчетливым трендом к большей эффективности при большем уменьшении Хс-ЛПНП (р=0,0002). Хотя польза статинов не достигла значимости в течение первого года приема (ОР 0,95; р=0,2), в последующие годы снижение реваскуляризационных вмешательств составило 25-30% (р<0,001). Таким образом, в течение 5 лет статины предотвратили 27 случаев реваскуляризации на 1000 участников, имевших КБС, или 12 процедур на 1000 лиц без предшествующей КБС. Такая же ≈25% относительная эффективность отмечена во всех  намеченных к анализу подгруппах.
Данные о влиянии приема статинов на частоту инсультов получены из 9 испытаний. Обнаружено 17% снижение частоты всех инсультов (3,0% против 3,7% в контроле; ОР 0,83; р<0,0001), опять-таки с трендом к большей эффективности при большей редукции Хс-ЛПНП. При этом основная польза получена в предотвращении ишемического инсульта (ОР 0,78; р<0,0001), умеренная – в снижении инсульта неизвестного типа (ОР 0,88; р=0,03) и отсутствие влияния на частоту геморрагического инсульта (ОР 1,05; р=0,7). Эффективность терапии статинами в профилактике инсульта достигла достоверности только через 3 года наблюдения (20-25% редукция) и за 5 лет в среднем составила около 1/6 на 1,0 ммоль/л снижения Хс-ЛПНП. Другими словами, это означает предотвращение 8 случаев инсульта на 1000 участников с предшествующей КБС или 5 случаев – у лиц без КБС при включении в испытание.
При анализе всех первых сосудистых событий отмечена их 21% пропорциональная редукция (ОР 0,79 при 95% ДИ 0,77-0,81; р<0,0001) с достоверным трендом к дальнейшему снижению при большем уменьшении Хс-ЛПНП (р<0,0001). При этом в течение 1-го года наблюдения снижение частоты событий составило 10% (ОР 0,90; р=0,0006) и выросло до 25% за каждый из последующих лет (все р<0,0001). Таким образом, за все годы наблюдения средняя редукция частоты первого сердечно-сосудистого события оказалась около 1/5 на 1,0 ммоль/л снижения Хс-ЛПНП. Это означает предотвращение 48 событий на 1000 участников с предшествующей КБС или 25 случаев – у лиц без КБС при включении в испытание. Такая же ≈20% относительная эффективность отмечена во всех  намеченных к анализу подгруппах (все р<0,0001), а также в подгруппах лиц с исходным уровнем Хс-ЛПНП ≤2,6 ммоль/л (ОР 0,73; р=0,0001) и даже ≤2,0 ммоль/л (ОР 0,66; р=0,05), участников с СД без сосудистой патологии (ОР 0,75; р<0,0001) и у пациентов старше 75 лет (ОР 0,82; р=0,0001).
За период наблюдения выявлено 5103 новых случаев рака, исключая рак кожи и диагностированные ранее случаи, но включая летальные исходы от их рецидивов. Ни в целом по группе (ОР 1,00; р=0,9), ни по длительности терапии (р=0,4) не получено доказательств канцерогенного влияния статинов. Более того, в группе статинов не отмечено повышения частоты рака какой-либо локализации.
В группе вмешательства диагностировано только 9 случаев рабдомиолиза (0,023%) против 6 в контроле (0,015%; р=0,4), однако высокие дозы препаратов в данных испытаниях не применялись.   
Выводы.
Терапия статинами является безопасным и эффективным вмешательством, снижая 5-летний риск больших коронарных событий, коронарной реваскуляризации и инсульта примерно на 20% при уменьшении содержания Хс-ЛПНП на 1,0 ммоль/л.
Эффект статинов существенно не зависит от исходного липидного профиля и отмечен в различных подгруппах участников, в большей мере среди больных, имеющих высокий сердечно-сосудистый риск и при большем абсолютном снижении Хс-ЛПНП.
Полученные данные подтверждают необходимость длительной терапии статинами для достижения значительного снижения Хс-ЛПНП у всех пациентов с высоким риском любых сосудистых событий.
Источник.
Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Lancet. October 8; 2005; 366: 1267–78